基于多組學的KRAS突變腫瘤細胞的分子分型

該研究收集了不同組織來源的43株KRAS突變腫瘤細胞進行了系統的蛋白質組學和磷酸化蛋白組學分析。所有數據集共檢測到>14500個蛋白質（FDR為1%），>5600個磷酸化蛋白質以及>19700個磷酸化肽段(圖1C和1D)。為了全面了解KRAS突變癌癥的分子異質性，研究人員將蛋白組和磷酸化蛋白組數據與GDSC數據庫（癌癥藥物敏感性基因組學）中公開可用的轉錄數據進行了整合，通過無監督聚類分析將KRAS突變細胞分為三個具有不同生物學特征的亞型（S1、S2和S3）（圖1E）。并且這些亞型可用于對臨床樣本的大型獨立數據集進行分層。

圖 1. 基于多組學的KRAS突變腫瘤細胞的分子分型

生物信息學揭示KRAS突變亞群的分子特征

為了獲得三種亞型的不同臨床結果的分子特征，研究人員進行了基因集富集分析（GSEA），結果顯示S2亞型表現出比其他兩種亞型更高的致癌信號傳導途徑富集（圖2A和2B）。表明多組學特征可以更好地與KRAS突變癌癥的臨床結果相關聯。進一步研究了每種亞型的相關通路。S1在mRNA水平上在細胞周期相關通路中顯著富集，在mRNA和蛋白水平上也顯示了EMT和MYC通路的顯著富集（圖2A和2B）。S2顯著富集在KRAS和炎癥反應通路（圖2A和2B）。S3的標志性通路較少，這可能與S3亞型患者預后良好相關（圖2A）。

圖2.KRAS突變亞型的通路分析

磷酸化蛋白質組分析揭示治療KRAS突變癌癥的藥物組合

圖3. 磷酸化蛋白質組學揭示KRAS突變癌癥的藥物組合

DOT1L和SHP2聯合抑制劑對S2亞型具有特異性治療作用

CPBA分析預測了DOT1L-SHP2藥物組合對S2亞型的治療潛力。為了探索該預測組合治療效果，研究人員在41株KRAS突變腫瘤細胞系中進行了測試（圖4C）。結果表明，S2亞型對該藥物組合更加敏感。值得注意的是，DOT1L-SHP2組合與亞型（p=0.0000046）顯著相關，但與組織來源相關性較弱（p=0.86）。最近有研究報道了MEK-SHP2組合對KRAS突變腫瘤的治療潛力。因此研究人員通過18株KRAS突變腫瘤細胞系對MEK-SHP2和DOT1L-SHP2組合進行了比較，結果發現DOT1L-SHP2組合在S2亞型具有更顯著的治療效果（p=0.0015），而MEK-SHP2組合未顯示出明顯的亞型特異性（p=0.085）。該發現表明DOT1L-SHP2組合對于KRAS突變腫瘤的S2亞型具有更顯著的優勢。此外，研究人員還通過小鼠模型對DOT1L-SHP2組合的體內治療效果進行了評價，也證實了DOT1L和SHP2聯合治療S2亞型KRAS突變腫瘤的潛力。

圖4. DOT1L和SHP2聯合抑制劑對S2亞型的特異性治療作用