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KRASs是人類惡性腫瘤中突變率很高的致癌基因之一,特別是在胰腺癌(PAAD)、結直腸癌(CRC)和非小細胞肺癌(NSCLC)中。KRAS突變腫瘤的特征是通過持續激活細胞內的大量磷酸化信號通路,從而促進腫瘤發生發展。盡管目前對KRAS突變腫瘤的研究取得了一些進展,但對蛋白質組和磷酸化蛋白質組的全面描述還很欠缺。2021年8月9日,中國科學院上海藥物研究所的譚敏佳和黃敏團隊合作在Molecular Cell上在線發表了題為“A proteomic and phosphoproteomic landscape of KRAS mutant cancers identifies combination therapies”的研究論文。該研究提供了不同組織來源的43株KRAS突變腫瘤細胞系的蛋白質組學和磷酸化蛋白組學圖譜。通過整合轉錄組學、蛋白質組學和磷酸化蛋白質組學數據,實現了基于多組學的KRAS突變腫瘤的分子分型,并在此基礎上揭示了KRAS突變腫瘤的精準治療新策略。
樣本策略: AAD、NSCLC、大腸腺癌(CoAD/Read)、乳腺浸潤癌(BRCA)、胃腺癌(STAD)、宮頸鱗癌和宮頸腺癌(CESC)、膀胱尿路上皮癌(BLCA)組織來源的43株KRAS突變腫瘤細胞。 技術策略: TMT標記蛋白質組學、磷酸化蛋白組學;轉錄組學(公共數據庫中下載的數據)
基于多組學的KRAS突變腫瘤細胞的分子分型 該研究收集了不同組織來源的43株KRAS突變腫瘤細胞進行了系統的蛋白質組學和磷酸化蛋白組學分析。所有數據集共檢測到>14500個蛋白質(FDR為1%),>5600個磷酸化蛋白質以及>19700個磷酸化肽段(圖1C和1D)。為了全面了解KRAS突變癌癥的分子異質性,研究人員將蛋白組和磷酸化蛋白組數據與GDSC數據庫(癌癥藥物敏感性基因組學)中公開可用的轉錄數據進行了整合,通過無監督聚類分析將KRAS突變細胞分為三個具有不同生物學特征的亞型(S1、S2和S3)(圖1E)。并且這些亞型可用于對臨床樣本的大型獨立數據集進行分層。 圖 1. 基于多組學的KRAS突變腫瘤細胞的分子分型
生物信息學揭示KRAS突變亞群的分子特征 為了獲得三種亞型的不同臨床結果的分子特征,研究人員進行了基因集富集分析(GSEA),結果顯示S2亞型表現出比其他兩種亞型更高的致癌信號傳導途徑富集(圖2A和2B)。表明多組學特征可以更好地與KRAS突變癌癥的臨床結果相關聯。進一步研究了每種亞型的相關通路。S1在mRNA水平上在細胞周期相關通路中顯著富集,在mRNA和蛋白水平上也顯示了EMT和MYC通路的顯著富集(圖2A和2B)。S2顯著富集在KRAS和炎癥反應通路(圖2A和2B)。S3的標志性通路較少,這可能與S3亞型患者預后良好相關(圖2A)。 圖2.KRAS突變亞型的通路分析
磷酸化蛋白質組分析揭示治療KRAS突變癌癥的藥物組合 圖3. 磷酸化蛋白質組學揭示KRAS突變癌癥的藥物組合
DOT1L和SHP2聯合抑制劑對S2亞型具有特異性治療作用 CPBA分析預測了DOT1L-SHP2藥物組合對S2亞型的治療潛力。為了探索該預測組合治療效果,研究人員在41株KRAS突變腫瘤細胞系中進行了測試(圖4C)。結果表明,S2亞型對該藥物組合更加敏感。值得注意的是,DOT1L-SHP2組合與亞型(p=0.0000046)顯著相關,但與組織來源相關性較弱(p=0.86)。最近有研究報道了MEK-SHP2組合對KRAS突變腫瘤的治療潛力。因此研究人員通過18株KRAS突變腫瘤細胞系對MEK-SHP2和DOT1L-SHP2組合進行了比較,結果發現DOT1L-SHP2組合在S2亞型具有更顯著的治療效果(p=0.0015),而MEK-SHP2組合未顯示出明顯的亞型特異性(p=0.085)。該發現表明DOT1L-SHP2組合對于KRAS突變腫瘤的S2亞型具有更顯著的優勢。此外,研究人員還通過小鼠模型對DOT1L-SHP2組合的體內治療效果進行了評價,也證實了DOT1L和SHP2聯合治療S2亞型KRAS突變腫瘤的潛力。 圖4. DOT1L和SHP2聯合抑制劑對S2亞型的特異性治療作用
該研究基于蛋白質組-磷酸化蛋白質組-轉錄組學的多組學數據,揭示出KRAS突變腫瘤在蛋白質組和磷酸化蛋白組層面的分子特征,基于組學數據將KRAS突變腫瘤細胞分為三個具有不同生物學特征的亞型,并基于CPBA分析發現了亞型特異性的精準治療新策略??傊?,該研究為更好的了解KRAS突變腫瘤的異質性和實現精準治療提供了重要資源。
文獻名稱 KRAS突變腫瘤的蛋白質組學和磷酸化蛋白質組學圖譜確定聯合療法 期刊名稱 Molecular Cell 影響因子 15.584 研究對象 KRAS突變腫瘤細胞 技術策略 TMT蛋白組學、磷酸化蛋白組學、轉錄組學(公共數據庫中下載的數據)
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